Skip to content

Modulacja splatania LMNA jako strategia leczenia chorób prelamin A.

2 miesiące ago

594 words

Alternatywnie łączone produkty LMNA, Lamin C i prelaminy A (prekursor z laminatem A) są wytwarzane w podobnych ilościach w większości tkanek i mają w dużej mierze funkcje nadmiarowe. Ta nadmiarowość sugeruje, że choroby, takie jak zespół Hutchinsona-Gilforda progerii (HGPS), które są spowodowane specyficznymi mutacjami specyficznymi dla prelaminy A, można leczyć przez przesunięcie wyniku LMNA bardziej w kierunku laminatu C. W tym badaniu zbadano mechanizmy regulujące alternatywną mRNA dla LMNA. splicing i ocenił wykonalność zmniejszenia ekspresji prelaminy A in vivo. Zidentyfikowaliśmy antysensowny oligonukleotyd egzonu 11 (ASO), który zwiększał produkcję laminatu C kosztem prelaminy A po transfekcji do mysich i ludzkich fibroblastów. Ten sam ASO również zmniejszał ekspresję progeriny, zmutowanego białka prelaminy A w HGPS, w fibroblastach pochodzących od pacjentów z HGPS. Badania mechanistyczne ujawniły, że sekwencje eksonu 11 zawierają miejsca wiązania dla czynnika 2 splicingowego bogatego w serynę / argininę (SRSF2), a obniżenie SRSF2 obniżyło produkcję laminowanego A w komórkach iw tkankach mysich. Ponadto, podawanie egzonu 11 ASO zmniejszyło ekspresję laminatu A u myszy typu dzikiego i ekspresję progeryny w mysim modelu HGPS. Wszystkie te badania wspólnie wskazują na pośrednią ASO redukcję prelaminy A jako potencjalnej strategii leczenia chorób specyficznych dla prelaminy A .. Wprowadzenie Blaszka jądrowa, elementarna siatka filamentowa sąsiadująca z wewnętrzną błoną jądrową, zapewnia wsparcie strukturalne dla jądra komórkowego, oprócz innych ważnych ról w jądrze, w tym regulacji struktury chromatyny i ekspresji genów (1). Główne składniki białkowe blaszki jądrowej to laminat A i laminat C (Laminy typu A) oraz laminat B1 i laminat B2 (Laminy typu B) (2, 3). Wszystkie jądrowe aminokwasy mają końcowe domeny końca aminowego i karboksylowe domeny kuliste otoczone domeną środkowego pręta zwoju spiralnego (4, 5), i same się łączą, tworząc włókna drugorzędowe blaszki jądrowej (6). Gen LMNA składa się z 12 eksonów i tworzy transkrypty dla laminatu C i prelaminy A (prekursor dojrzałego laminatu A) poprzez alternatywne splicing (7). W większości komórek transkrypty L-C i prelamin A (oraz białka L i C) są wytwarzane w podobnych ilościach, ale mechanizmy regulujące łączenie mRNA LMNA nie zostały jeszcze ustalone. Lamin C i prelamina A są identyczne poprzez swoje pierwsze 566 aminokwasów (kodowane przez eksony 1. 10), ale ich sekwencje końca karboksylowego rozchodzą się. Lamin C kończy się sekwencjami eksonów i zawiera 6 unikalnych aminokwasów na końcu karboksylowym; prelamina A zawiera 98 unikalnych aminokwasów na jej końcu karboksylowym (kodowane przez egz. 11-12). Ostatnie 4 aminokwasy prelaminy A (CSIM) wyzwalają farnezylację białek, metylowanie białek i endoproteolityczne etapy przetwarzania, które przekształcają prelaminę A w dojrzały laminat A (8,9). Przetwarzanie prelaminy A na laminat A jest bardzo wydajne; stąd też prelamina A jest prawie niewykrywalna w komórkach typu dzikiego. Uważa się często, że farnezylacja prelaminy A i kolejne etapy przetwarzania pomagają w nakierowaniu laminatu A na obręcz jądrową (10). Jednakże ostatnie badania z genetycznie zmodyfikowanymi myszami pokazały, że bezpośrednia synteza dojrzałego laminatu A (omijająca syntezę i przetwarzanie prelaminy A) powoduje brak wykrywalnej patologii i nie ma oczywistego wpływu na ukierunkowanie laminatu A na jądro komórkowe (11). Badania na myszach ukierunkowanych na geny wykazały, że laminat A i lamin C mają w dużej mierze funkcje nadmiarowe. Niedobór zarówno laminatu A, jak i laminatu C powoduje śmierć u myszy z powodu dystrofii mięśniowej / kardiomiopatii (12), ale eliminacja samej syntezy laminatu C lub samej syntezy laminatu A nie ma oczywistych skutków ubocznych (13. 15)
[przypisy: kardiowersja elektryczna, kaki kalorie, olx leżajsk ]

0 thoughts on “Modulacja splatania LMNA jako strategia leczenia chorób prelamin A.”