Skip to content

masaże gorącymi kamieniami

4 miesiące ago

592 words

Na przykład tylko. Lamin C. myszy knockin, w których cała produkcja genu Lmna jest kierowana do produkcji laminatu C, są wolne od fenotypów chorobowych i mają normalną żywotność (13). Mutacje LMNA u ludzi wywołują wiele chorób, w tym dystrofię mięśniową, kardiomiopatię i zaburzenia w okresie progresji (1, 16). Podzbiór mutacji LMNA, w tym mutantów wywołujących zespół Hutchinsona-Gilforda (HGPS), znajduje się w sekwencji końca karboksylowego unikatowej dla prelaminy A (eksony 11 i 12), a zatem nie ma wpływu na laminat C. HGPS jest spowodowany przez punkt 11 egzonu mutacje, które zwiększają wykorzystanie suboptymalnego miejsca donorowego składania, powodując nieprawidłowe składanie mRNA i wytwarzanie progeriny, zmutowanego białka prelaminy A zawierającego wewnętrzną delecję 50 aminokwasów (17, 18). Ta delecja eliminuje miejsce dla cięcia endoproteolitycznego za pośrednictwem ZMPSTE24. zdarzenie, które normalnie przekształciłoby farnezylo-prelaminę A w dojrzały laminat A. Z tego powodu progeryna zachowuje farnezylową kotwicę lipidową na jej końcu karboksylowym, który został spekulowany w celu nadania toksyczności progerinie (19). W hodowanych komórkach progeryna prowadzi do zwiększonej częstotliwości zniekształconych jąder komórkowych w sposób zależny od dawki (20), a poziom ekspresji progerin in vivo dyktuje nasilenie fenotypów choroby, zarówno u ludzi (21), jak i w modelach myszy ( 22-25). W ostatnich latach kilka grup przetestowało hipotezę, że blokowanie farnezylacji progeriny za pomocą inhibitora białkowej farnezylotransferazy (FTI) zmniejszy fenotypy choroby w HGPS. Faktycznie, leczenie FTI doprowadziło do statystycznie znaczących korzystnych wpływów na fenotypy choroby w mysich modelach HGPS, ale myszy leczone FTI nadal rozwinęły ciężką chorobę i zmarły (22, 26). Podobnie otwarte testy FTI u dzieci z HGPS sugerowały skromne korzyści (27, 28). Nowe strategie leczenia są wyraźnie potrzebne. Fakt, że myszy z samym tylko L-C. 3 są wolne od chorób, skłonił nas do rozważenia nowej potencjalnej strategii leczenia HGPS. Rozumiemy, że możliwe jest leczenie HGPS (jak również innych chorób wywołanych przez mutacje missense prelamin A) przez zmianę równowagi splicingu mRNA LMNA (tj. Ukierunkowanie wyniku LMNA bardziej w kierunku transkryptów L-C i od transkryptów prelaminy A; ). W tym badaniu zidentyfikowaliśmy sekwencję w LMNA, która reguluje składanie lamin C / prelaminą A i udanie się w identyfikację antysensownego oligonukleotydu (ASO), który zmniejszał ekspresję A i progeriny w hodowanych komórkach i tkankach myszy. Wyniki ASO zostały wykorzystane do modulowania wykorzystania miejsca składania danych w prekursorowych mRNA (pre-mRNA) (29). Aby zidentyfikować sekwencje regulujące składanie L / C / prelaminą A, fibroblasty myszy transfekowano serią 20-nt ASO odpowiadających sekwencjom ekson 10, intron 10 i ekson 11. Wszystkie ASO zawierały wiązania fosforotionianowe w szkielecie i substytucje 2-O-metoksyetylowe reszty cukrowej; te ASO nie mają zdolności do promowania usuwania RNA za pośrednictwem RNazy H, ale są użyteczne do modulowania splicingu (30). ASO zostały nazwane na podstawie ich strony wiążącej. (np. w przypadku ASO E11-31, AEll 8 oznacza ekson 11 i A 313 oznacza nt 31 egzonu 11). Naszym celem było zidentyfikowanie ASO, które zmieniają równowagę spawania laminowanego C / prelaminą A, aby zwiększyć produkcję laminatu C kosztem laminatu A. Większość testowanych ASO nie miała wpływu na produkcję laminatu A / C lub zmieniła się tylko ekspresja jednej izoformy białkowej. Na przykład, ASO odpowiadające sekwencjom w pobliżu lamin C3 s 3. UTR (w intronie 10) miał skłonność do zmniejszania ekspresji CL, podczas gdy ASO, które wiązały się w pobliżu połączenia intronu 10. Ekson 11, zmniejszały ekspresję laminatu A (Suplementowa Figura 1, materiał uzupełniający dostępny online z tym artykułem; doi: 10.1172 / JCI85908DS1)
[przypisy: olx trojmiasto, kobalamina, ale gratka ]

0 thoughts on “masaże gorącymi kamieniami”