Skip to content

Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny z mutacjami Somatic Fas

3 miesiące ago

521 words

Upośledzona indukowana przez Fas apoptoza limfocytów in vitro jest główną cechą autoimmunologicznego zespołu limfoproliferacyjnego (ALPS). Przebadaliśmy sześcioro dzieci z ALPS, których limfocyty miały normalną wrażliwość na apoptozę indukowaną przez Fas in vitro. Metody
Podatność na apoptozę za pośrednictwem Fas i gen Fas analizowano w oczyszczonych podgrupach limfocytów T i innych komórek jednojądrzastych od sześciu pacjentów z ALPS typu III.
Wyniki
Heterozygous dominujące mutacje Fas wykryto w poliklonalnych podwójnie ujemnych komórkach T wszystkich sześciu pacjentów. U dwóch pacjentów mutacje te znaleziono we frakcji limfocytów T CD4 + i CD8 +, monocytów i prekursorów hematopoetycznych CD34 +, ale nie we włosach ani komórkach nabłonka śluzówki.
Wnioski
Somatyczne heterozygotyczne mutacje Fas mogą powodować sporadyczne formy ALPS, umożliwiając prekursorom limfoidalnym przeciwstawienie się normalnemu procesowi śmierci komórki.
Wprowadzenie
Fas (zwany także Apo-1 i CD95) jest receptorem powierzchni komórkowej należącym do nadrodziny receptora czynnika martwicy nowotworu (TNFR) (Fas jest szóstym członkiem, TNFRSF6). Po uruchomieniu przez jego pokrewny ligand (ligand Fas), Fas inicjuje kaskadę zdarzeń w komórce, która kończy się śmiercią komórki (apoptoza). Proces ten obejmuje tworzenie indukującego śmierć kompleksu sygnałowego, 2 składającego się głównie z domeny śmierci związanej z Fas oraz z białek kaspazy 8 i białka kaspazy 10. Istotną rolę Fas w homeostazie limfocytów rozpoznano początkowo u myszy MRL lpr / lpr, które mają autosomalną recesywną mutację Fas.3 w linii płciowej. Następnie, heterozygotyczne dominujące mutacje Fas znaleziono u dzieci z autoimmunologicznym zespołem limfoproliferacyjnym (ALPS) , 4-6, który jest również znany jako zespół Canale-Smitha.7 Głównymi cechami tej choroby są splenomegalia, powiększenie węzłów chłonnych, hipergammaglobulinemia (IgG i IgA) i autoimmunizacja.8,9 ALPS charakteryzuje się nagromadzeniem populacji poliklonalnej limfocytów T zwanych podwójnie ujemnymi komórkami T. Limfocyty te wykazują marker wspólny dla dojrzałych limfocytów T, CD3 i . / . receptorów komórek T, ale nie są to ani CD4, ani CD8 koreceptory (CD3 + receptor komórek T . / . + CD4-CD8-). Zwykle stanowią mniej niż 2 procent obwodowych komórek . / . +8 i różnią się od podwójnie negatywnych tymocytów w korze grasicy, które nie mają receptorów CD3 i komórek T dla antygenu. Podwójnie negatywne limfocyty T u pacjentów z ALPS słabo reagują na mitogeny i antygeny i nie wytwarzają czynników wzrostu i przeżycia, takich jak interleukina-2,10 U myszy LRL z niedoborem Fas i lpr, pojawia się duża populacja podwójnie ujemnych limfocytów T wywodzić się z chronicznie aktywowanych komórek T CD8 +, które obniżają ekspresję CD8 i nie ulegają apoptozie.3 U ludzi podwójnie negatywne limfocyty T również wydają się być komórkami T eksponowanymi na antygen, które uniknęły apoptozy.
ALPS jest klasyfikowany zgodnie z podstawowym defektem genetycznym.11 W chorobie typu 0 homozygotyczne mutacje Fas zwykle powodują całkowity niedobór białka Fas i ciężką postać choroby. [1, 2, 13] W ALPS typu I mutacje heterozygotyczne Fas ( ALPS typu Ia) 14-16 lub, rzadziej, mutacje heterozygotyczne w genie dla ligandu Fas (ALPS typu Ib) 17 są zazwyczaj związane z częściowym defektem w apoptozie mediowanej przez Fas i jego ligand
[hasła pokrewne: dwunastnica położenie, stolec owczy, niedrożność dwunastnicy ]
[hasła pokrewne: olx grójec, kaspofungina, kolano budowa ]

0 thoughts on “Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny z mutacjami Somatic Fas”