Skip to content

Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny z mutacjami Somatic Fas ad 6

1 miesiąc ago

526 words

Szacuje się, że mniej niż 2 procent hematopoetycznych komórek macierzystych jest zmutowanych. Potomstwo domniemanych wspólnych prekursorów limfoidalnych, takich jak limfocyty T, komórki B i komórki naturalnych zabójców oraz potomstwo przypuszczalnych wspólnych prekursorów szpikowych, takich jak monocyty i granulocyty, wszystkie zawierają wyższy procent zmutowanych komórek (oszacowano na 10 do 20 procent). Dlatego też oporność zmutowanych hematopoetycznych komórek macierzystych na apoptozę za pośrednictwem Fas jest prawdopodobnie zaletą selekcyjną, która uwzględnia zwiększony udział zmutowanych komórek obserwowanych w obwodowych leukocytach. W krwiobiegu lub narządach limfatycznych pacjentów z ALPS niektóre proliferacje limfocytów T (napędzane antygenami bakteryjnymi lub wirusowymi) są dobrze kontrolowane, prawdopodobnie przez szlaki niezależne od Fas. W przeciwieństwie do innych odpowiedzi komórek T (być może napędzanych przez własne antygeny), normalnie regulowanych przez Fas, prowadzą do niekontrolowanej proliferacji i akumulacji zmutowanych podwójnie negatywnych limfocytów T. Oporność na śmierć komórkową za pośrednictwem Fas pozwala na proliferację lub utrzymywanie się komórek, które w innym przypadku powinny zniknąć. TCR oznacza receptor komórek T. Nasze badanie wykazuje, że obwodowe limfocyty z dominującą mutacją Fas w pozycji somatycznej wykazują selektywną przewagę (Ryc. 4). Stwierdzono, że mutacje Fas fasonu na linii komórkowej osłabiają indukowaną przez Fas apoptozę limfocytów u pacjentów z ALPS typu Ia.14,15. Opierając się apoptozie, zmutowane komórki kumulują się i stają się podwójnie ujemnymi limfocytami T. Ta interpretacja jest zgodna z danymi pochodzącymi od chimerycznych myszy z niedoborem Fas25, co może wyjaśniać powiększenie węzłów chłonnych i powiększenie śledziony u wszystkich sześciu pacjentów. Rzeczywiście, węzeł chłonny od Pacjenta 4 wykazywał ekspansję parak- turyczną składającą się z podwójnie negatywnych limfocytów T, obraz histologiczny nie do odróżnienia od tego obserwowanego u pacjentów z ALPS typu I (dane nie przedstawione). Podobnie, względnie duża część zmutowanych komórek w obwodowych limfocytach z Pacjenta 2, w porównaniu z mniejszym odsetkiem zmutowanych komórek wśród krwiotwórczych komórek progenitorowych, sugeruje, że mutacje Fas zapewniają selektywną przewagę (przez ochronę przed apoptozą) podczas hematopoezy, co jest zgodne z obserwacje u myszy LRL lpr / lpr.26
Zidentyfikowaliśmy mutacje Fas w świeżo oczyszczonych podwójnie negatywnych komórkach T, ale nie w aktywowanych fitohemaglutyniną komórkach T. Normalna odpowiedź in vitro na apoptozę indukowaną przez Fas przez aktywowane komórki T jest zgodna z brakiem mutacji Fas w takich komórkach. Ten wynik może być spowodowany wysoką śmiertelnością podwójnie ujemnych komórek T in vitro. Uważa się, że podwójnie ujemne komórki T pochodzą z aktywowanych obwodowych pojedynczych-dodatnich limfocytów T, które otrzymały sygnał wywołujący śmierć, ale nie mogą umrzeć, z powodu defektu w sygnalizacji Fas.3,27,28 Podobna nieprawidłowość podwójnie negatywnego T komórki zostały opisane u pacjentów z ALPS typu I, co sugeruje, że brakuje sygnału niezbędnego do przeżycia podwójnie ujemnych komórek T w pożywce do hodowli tkankowej.10 29 30 30 In vivo ten sygnał może być dostarczony przez autoantygeny i przewlekła stymulacja komórek odpornych na apoptozę przez autoantygeny może odpowiadać za przejawy autoimmunologiczne i limfoproliferację ALPS. Jednak objawy autoimmunologiczne obserwowano tylko u czterech z naszych sześciu pacjentów
[przypisy: papkowaty stolec, profilaktyka przeciwzakrzepowa w ortopedii, stolec owczy ]
[więcej w: klasyfikacja chorób, lepiej późno niż później cda, ale gratka ]

0 thoughts on “Autoimmunologiczny zespół limfoproliferacyjny z mutacjami Somatic Fas ad 6”